JavaScript is required...

Please enable Javascript in order to use PubChem website.

If you are looking for more details, kindly visit methyluracil ointment Suppliers.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается разработки составов мягких лекарственных форм и технологии их получения на основе серебряной соли сульфаниламидного препарата, имеющей дисперсную структуру частиц, эффект которой потенцирован и пролонгирован за счет добавления наночастиц серебра.The invention relates to the pharmaceutical industry and relates to the development of compositions for soft dosage forms and the technology for their preparation on the basis of the silver salt of a sulfanilamide preparation having a dispersed particle structure, the effect of which is potentiated and prolonged by the addition of silver nanoparticles.

Ежегодно в России регистрируется более 12 миллионов больных с инфицированными ранами, ожогами разной степени тяжести, местными гнойными процессами. Тактика лечения данных заболеваний направлена на подавление роста микробной флоры, очищение и ускорение заживления ран.More than 12 million patients with infected wounds, burns of varying severity, and local purulent processes are registered in Russia annually. The tactics of treating these diseases is aimed at suppressing the growth of microbial flora, cleansing and accelerating wound healing.

На сегодняшний день на российском фармацевтическом рынке представлены различные мягкие лекарственные формы, которые могут быть использованы для лечения инфицированных ран различной этиологии. При выборе такого средства важно учитывать не только чувствительность микробной флоры к антимикробному препарату, но и характер мазевой основы.To date, the Russian pharmaceutical market has various soft dosage forms that can be used to treat infected wounds of various etiologies. When choosing such a remedy, it is important to consider not only the sensitivity of the microbial flora to the antimicrobial drug, but also the nature of the ointment base.

В настоящее время для лечения инфицированных ран широкое распространение получили мази на гидрофильной основе. Гак, в отличие от мазей на жировой основе, гидрофильные мази обладают высокой осмотической активностью, способствуют хорошему высвобождению действующих веществ, адсорбируют микробные и тканевые токсины, не создают «парникового эффекта», тем самым не препятствуя нормальному кожному дыханию, и не присыхают к рапе.Currently, hydrophilic ointments are widely used to treat infected wounds. Huck, unlike fat-based ointments, hydrophilic ointments have high osmotic activity, contribute to a good release of active substances, adsorb microbial and tissue toxins, do not create a “greenhouse effect”, thereby not interfering with normal skin respiration, and do not dry out to brine.

На российском фармацевтическом рынке представлена мягкая лекарственная форма - мазь для наружного применения «Банеоцин» [номер регистрационного удостоверения Р N011271/011, производимая компанией «СандозГмбХ», Австрия. Благодаря содержанию в своем составе двух антибактериальных компонентов (неомицина и бацитрацина) мазь «Банеоцин» активна против широкого спектра микроорганизмов, как грамположительных, так и грамотрицательных. Однако не доказана эффективность «Банеоцина» против бактерий рода Pseudomonas, которые достаточно часто обнаруживаются в раневом содержимом. Кроме того, основа мази «Банеоцин» - липофильная, что делает возможным ее применение, только в определенной фазе раневого процесса. Еще одним недостатком данной мази является отсутствие действия на сроки эпителизации. В составе данной мази отсутствует катализатор, запускающий процесс регенерации и способствующий образованию ускоренной эпителизации с образованием косметического шва.In the Russian pharmaceutical market, a mild dosage form is presented - Baneocin topical ointment [registration certificate number P N011271 / 011, manufactured by Sandoz GmbH, Austria. Due to the content of two antibacterial components (neomycin and bacitracin), Baneocin ointment is active against a wide range of microorganisms, both gram-positive and gram-negative. However, the effectiveness of Baneocin against bacteria of the genus Pseudomonas, which are often found in wound contents, has not been proven. In addition, the basis of Baneocin ointment is lipophilic, which makes it possible to use it only in a certain phase of the wound process. Another disadvantage of this ointment is the lack of action on the timing of epithelization. The composition of this ointment lacks a catalyst that starts the regeneration process and promotes the formation of accelerated epithelization with the formation of a cosmetic suture.

Хорошим средством, применяемым для ускорения заживления ран, являются метилурациловая мазь, представленная на российском фармацевтическом рынке различными отечественными производителями (ОАО «Тульская фармацевтическая фабрика», Россия; ФГУП СПбНИИВС ФМБА, Россия; ОАО «Нижфарм», Россия и др.) и мазь на основе дексапантенола (ОАО "Татхимфармпрепараты", Россия; ООО «Атолл», Россия и др.). Указанные мази оказывают хорошее ранозаживляющее действие, однако они не обладают противомикробным эффектом, что делает возможным их назначение и применение только на заключительных этапах лечения - этапах эпителизации. Кроме того, указанные мази изготавливаются на жировой (вазелин-ланолиновой) основе, которая, образуя на раневой поверхности жировую пленку, создаст «парниковый» эффект и способствует «закислению» раневого содержимого.A good tool used to accelerate wound healing is methyluracil ointment, presented on the Russian pharmaceutical market by various domestic manufacturers (Tula Pharmaceutical Factory OJSC, Russia; FSUE SPbNIIIVS FMBA, Russia; Nizhpharm OJSC, Russia, etc.) and ointment on dexapanthenol base (OAO Tatkhimpharmpreparaty, Russia; Atoll LLC, Russia, etc.). These ointments have a good wound healing effect, however, they do not have an antimicrobial effect, which makes it possible to prescribe and use them only at the final stages of treatment - the stages of epithelization. In addition, these ointments are made on a fat (vaseline-lanolin) basis, which, forming a greasy film on the wound surface, will create a "greenhouse" effect and contribute to the "acidification" of wound contents.

Как видно, недостатками большинства мягких лекарственных форм является то, что они обладают узко специфичным (либо противомикробным, либо ранозаживляющим) действием и/или изготавливаются на жирорастворимых основах.As you can see, the disadvantages of most soft dosage forms is that they have a narrowly specific (either antimicrobial or wound healing) effect and / or are made on a fat-soluble basis.

Указанных недостатков лишены мягкие лекарственные формы, обладающие противомикробным и ранозаживляющим действием на гидрофильной основе.These disadvantages are deprived of soft dosage forms with antimicrobial and wound healing effects on a hydrophilic basis.

Наиболее близкой по фармакологическому действию к заявляемым мягким лекарственным формам является мазь для наружного применения на полиэтиленоксидной (гидрофильной) основе «Левосин»The closest in pharmacological action to the claimed mild dosage forms is an ointment for external use on a polyethylene oxide (hydrophilic) basis "Levosin"

(Диоксометилтетрагидропиримидин + Сульфадиметоксин + Тримекаин + Хлорамфеникол), регистрационное удостоверение (РУ) Р N000546/01, выпускаемая открытым акционерным обществом «Нижегородский химико-фармацевтический завод» (ОАО "Нижфарм"), Россия. Многокомпонентная мазь «Левосин» обладает широким спектром противомикробного действия за счет сульфадиметоксина и хлорамфеникола (левомицетина), способствует ускоренному заживлению ран благодаря содержанию метилурацила (диоксометилтетрагидропиримидина) и оказывает местноанестезирующее действие за счет тримекаина. Несмотря на многокомпонентный состав, обеспечивающий широкий круг применения данной мягкой лекарственной формы, этот же фактор может стать причиной полного отказа от его назначения и использования, при наличии у пациентов аллергии на один из компонентов.(Dioxomethyltetrahydropyrimidine + Sulfadimethoxine + Trimecain + Chloramphenicol), registration certificate (RU) P N000546 / 01, issued by the open joint-stock company Nizhny Novgorod Chemical and Pharmaceutical Plant (OJSC Nizhfarm), Russia. The multicomponent ointment “Levosin” has a wide spectrum of antimicrobial action due to sulfadimethoxine and chloramphenicol (chloramphenicol), promotes accelerated wound healing due to the content of methyluracil (dioxomethyltetrahydropyrimidine) and has a local anesthetic effect due to trimecaine. Despite the multicomponent composition providing a wide range of applications for this mild dosage form, this same factor can cause a complete rejection of its purpose and use, if patients have an allergy to one of the components.

Указанных недостатков лишены однокомпонентные мягкие лекарственные формы на основе серебряных солей сульфаниламидных препаратов, обладающие противомикробным и ранозаживляющим действием.The indicated drawbacks are deprived of single-component soft dosage forms based on silver salts of sulfanilamide preparations, which have antimicrobial and wound healing effects.

Серебряные соли сульфаниламидных препаратов обладают доказанной эффективностью против широкого круга возбудителей инфекционных заболеваний, в частности против грамотрицательных бактерий, таких как E. coli, Enterobacter, Klebsiellaspecies, P. aeruginosa, фамположительных бактерий, таких как S. Aureus и грибов (Candida, Phycomycetes и Aspergillusspp, дерматофиты). Мягкие лекарственные формы на основе серебряных солей сульфаниламидных препаратов снижают напряженность микробной контаминации язвенной поверхности, уменьшают риск развития воспалительных инфекционных осложнений, сокращают фазу воспаления и тем самым способствуют ускоренному заживлению инфицированных ран, венозных трофических и пролежневых язв, местных гнойных процессов. Так серебросодержащие сульфаниламидные препараты хорошо зарекомендовали себя в терапии глазной инфекции, кишечных инфекций, язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, инфекционных заболеваний верхних дыхательных путей, уха, горла, носа (ОРЗ, грипп, гайморит, отит и т.д.). Кроме того, многочисленные фармакоэкономические исследования доказывают, что применение серебросодержащих кремов и раневых покрытий целесообразно экономически, т.к. позволяет снизить общие расходы на курс лечения пациента [1, 2].Silver salts of sulfanilamide preparations have proven effectiveness against a wide range of infectious agents, in particular against gram-negative bacteria such as E. coli, Enterobacter, Klebsiellaspecies, P. aeruginosa, phamp-positive bacteria such as S. Aureus and fungi (Candida, Phycomycetes and Aspergillusspp dermatophytes). Soft dosage forms based on silver salts of sulfanilamide preparations reduce the tension of the microbial contamination of the ulcer surface, reduce the risk of inflammatory infectious complications, reduce the phase of inflammation and thereby contribute to the accelerated healing of infected wounds, venous trophic and pressure sores, local purulent processes. So silver-containing sulfanilamide preparations have proven themselves in the treatment of eye infections, intestinal infections, peptic ulcer and duodenal ulcer, infectious diseases of the upper respiratory tract, ear, throat, nose (acute respiratory infections, influenza, sinusitis, otitis media, etc.). In addition, numerous pharmacoeconomic studies prove that the use of silver-containing creams and wound dressings is economically feasible, because allows you to reduce the total cost of the patient’s treatment [1, 2].

На сегодняшний день, на российском фармацевтическом рынке представлены следующие мягкие лекарственные формы на основе серебряных солей сульфаниламидных препаратов - «Дермазин» (серебряная соль сульфадиазина) крем для наружного применения 1%, регистрационное удостоверение (РУ) П №013945/01, выпускаемый фирмой Сандозд.д., Словения, «Аргосульфан» (серебряная соль сульфатиазола) крем для наружного применения 2%, РУ П N014888/01, выпускаемый ФармзаводомЕльфа А.О., Польша, «Аргедин» крем для наружного применения 1%, РУ ЛП-001040 (Босналек АО), Босния и Герцеговина, «Сульфаргин» мазь для наружного применения 1% РУ П N010985/01, Акционерное общество «Гриндекс», Латвия.To date, the following soft dosage forms based on silver salts of sulfanilamide preparations are presented on the Russian pharmaceutical market - “Dermazin” (silver salt of sulfadiazine) cream for external use 1%, registration certificate (RU) P No. 013945/01, manufactured by the company Sandoz. d., Slovenia, Argosulfan (silver salt of sulfathiazole) cream for external use 2%, RU P N014888 / 01, manufactured by Pharmzavod Elfa A.O., Poland, Argedin cream for external use 1%, RU LP-001040 ( Bosnalek AO), Bosnia and Herzego wine, Sulfargin ointment for external use 1% RU P N010985 / 01, Joint-stock company Grindeks, Latvia.

Недостатком указанных средств является то, что эффект данных мазей не отличается продолжительностью и требует применения несколько раз в су тки. Кроме того, все они являются импортными препаратами и фармацевтические субстанции для их отечественного производства не производятся на территории Российской Федерации. Эти известные причины препятствуют достижению необходимого технического результата, на получение которого направленно настоящее изобретение.The disadvantage of these funds is that the effect of these ointments does not differ in duration and requires application several times a day. In addition, all of them are imported drugs and pharmaceutical substances for their domestic production are not produced on the territory of the Russian Federation. These well-known reasons impede the achievement of the necessary technical result, to which the present invention is directed.

Поставленная задача - разработка оптимальных составов мягких лекарственных форм на основе серебряных солей сульфаниламидных препаратов, обладающих противомикробным и ранозаживляющим действием и технологии их получения из отечественного сырья.The task was to develop optimal formulations of soft dosage forms based on silver salts of sulfanilamide preparations with antimicrobial and wound healing effects and technologies for their preparation from domestic raw materials.

Технический результат - повышение эффективности по времени и усиления действия мази за счет присутствия в действующем веществе серебра в ионном виде или совместно в ионном виде и в форме наночастиц, что повышает проникающую способность.The technical result is an increase in efficiency over time and enhancing the action of the ointment due to the presence in the active substance of silver in ionic form or together in ionic form and in the form of nanoparticles, which increases the penetrating ability.

Новым техническим результатом данного изобретения явилось создание мягких лекарственных форм, обладающих противомикробным и ранозаживляющим действием, действующее вещество для которых было синтезировано из субстанций российского производства, зарегистрированных в РФ - серебряная соль сульфадимидина, эффект которой пролонгирован и потенцирован за счет добавления наночастиц серебра.A new technical result of this invention was the creation of soft dosage forms with antimicrobial and wound healing effects, the active substance for which was synthesized from Russian-made substances registered in the Russian Federation - a silver salt of sulfadimidine, the effect of which was prolonged and potentiated by the addition of silver nanoparticles.

Указанный технический результат достигается тем, что были созданы мази на основе серебряной соли сульфадимидина, содержащей серебро в ионном виде или серебряной соли сульфадимидина, модифицированной наночастицами серебра, при этом в качестве гидрофильной основы используют эмульсионную на основе пропиленгликоля или металокомплекесную гелевую, на основе тизоля.The indicated technical result is achieved by the fact that ointments based on the silver salt of sulfadimidine containing silver in ionic form or the silver salt of sulfadimidine modified with silver nanoparticles were created, while an emulsion based on propylene glycol or a metal complex gel based on tizol was used as a hydrophilic base.

В таблице 1 представлены составы заявляемых мазей.Table 1 presents the compositions of the claimed ointments.

В качестве действующего вещества заявленное изобретение содержит серебряную соль сульфаниламидного препарата, содержащую серебро в ионном виде или серебряную соль сульфадимидина, модифицированную наночастицами серебра в различных соотношениях. В качестве гидрофильной основы, обеспечивающей оптимальное распределение лекарственного вещества в ране, надлежащий отток раневого содержимого и отсутствие «парникового эффекта» предложена эмульсионная основа (по типу масло-в-воде) для промышленного производства и гидрофильная металокомплексная гелевая основа для аптечного изготовления.As an active substance, the claimed invention contains a silver salt of a sulfanilamide preparation containing silver in ionic form or a silver salt of sulfadimidine modified with silver nanoparticles in various ratios. An emulsion base (oil-in-water type) for industrial production and a hydrophilic metal complex gel base for pharmacy manufacturing are proposed as a hydrophilic base that ensures optimal distribution of the drug substance in the wound, proper outflow of wound contents and the absence of a “greenhouse effect”.

Мазь обладает антисептическим свойством по отношению к патогенной микрофлоре и анестезирующим действием для создания в ране оптимального микроклимата и обладает высокой противоожоговой активностью, низкой себестоимостью и длительным сроком хранения.The ointment has an antiseptic property in relation to pathogenic microflora and anesthetic effect to create an optimal microclimate in the wound and has a high anti-burn activity, low cost and a long shelf life.

Заявляемые составы мазей за счет комбинации действующих веществ серебряной соли сульфадимидина, содержащей ионы серебра или ионы серебра и наночастицы серебра, и гидрофильной основы характеризуются высокой проникающей способностью в поверхность раны, за счет чего происходит отток раневого содержимого, значительным противомикробным и ранозаживляющим действием.The inventive compositions of ointments due to the combination of the active substances of the silver salt of sulfadimidine containing silver ions or silver ions and silver nanoparticles, and a hydrophilic base are characterized by high penetration into the surface of the wound, due to which there is an outflow of wound contents, significant antimicrobial and wound healing effect.

В качестве основ были выбраны пропиленгликоль и тизоль. Выбор пропиленгликоля в качестве основы обусловлен его надлежащими бактерицидными, стабилизирующими, консервирующими, стерилизующими и смазочными свойствами и, собственно, свойствами растворителя. Так, пропиленгликоль способен растворять и гидрофильные, и гидрофобные химические соединения. При наружном и местном нанесении мягких лекарственных форм на основе пропиленгликоля, образуется тонкая, гладкая пленка. Пропиленгликолевые основы являются гидрофильными, равномерно и полно высвобождают действующие вещества, обеспечивая надлежащий терапевтический эффект, хорошо распределяются по кожной поверхности и слизистым оболочкам, поглощают кожные выделения, нетоксичны, не раздражают кожу, оказывают охлаждающее действие, не загрязняют одежду и хорошо смываются водой. Выбор тизоль геля, представляющего собой аквакомплексглицеросольвата титана, обусловлен его высокой транскутанной проводимостью, противовоспалительным и антисептическим действием, обеспечивающим микробиологическую чистоту и стерильность лекарственной формы. Наличие в тизоле молекул глицерина, связанных с атомами титана, обеспечивает препарату хорошее дегидратирующее, противоотечное, местное анальгезирующее действие. Наличие воды в молекуле тизоля обеспечивает увлажняющий эффект и противозудное действие. Тизоль гель ускоряет репаративные процессы в коже и уменьшает воспалительные явления. В течение 20-30 минут тизоль гель всасывается через кожу или слизистую, распределяясь в подкожной клетчатке и подлежащих тканях на глубину до 4-5 см. Продолжительность поддержания терапевтической концентрации в очаге составляет 8-12 часов. Тизоль гель не метаболизируется в тканях организма, выделяется в неизменном виде с мочой, желчью, в небольших количествах через кожу и слизистые оболочки в течение 20-24 часов. Не кумулируется в организме. Безусловным преимуществом тизоль геля является также то, что он смешивается с лекарственными веществами, не растворимыми ни в воде, ни в маслах, и дает устойчивые при хранении гели [3].Propylene glycol and tizol were chosen as the bases. The choice of propylene glycol as the basis is due to its proper bactericidal, stabilizing, preserving, sterilizing and lubricating properties and, in fact, the properties of the solvent. So, propylene glycol is able to dissolve both hydrophilic and hydrophobic chemical compounds. With external and local application of soft dosage forms based on propylene glycol, a thin, smooth film is formed. Propylene glycol bases are hydrophilic, they evenly and fully release active ingredients, providing an appropriate therapeutic effect, are well distributed on the skin surface and mucous membranes, absorb skin secretions, are non-toxic, do not irritate the skin, have a cooling effect, do not contaminate clothes and are well washed off with water. The choice of tizol gel, which is an aquacomplex glycerol solvate of titanium, is due to its high transcutaneous conductivity, anti-inflammatory and antiseptic action, providing microbiological purity and sterility of the dosage form. The presence in the tizol of glycerol molecules bound to titanium atoms provides the drug with a good dehydrating, decongestant, local analgesic effect. The presence of water in the thisol molecule provides a moisturizing effect and antipruritic effect. Tizol gel accelerates the reparative processes in the skin and reduces inflammation. Within 20-30 minutes, tizol gel is absorbed through the skin or mucous membrane, distributed in the subcutaneous tissue and underlying tissues to a depth of 4-5 cm. The duration of maintaining the therapeutic concentration in the focus is 8-12 hours. Tizol gel is not metabolized in the tissues of the body, excreted unchanged in urine, bile, in small quantities through the skin and mucous membranes for 20-24 hours. Not cumulated in the body. An absolute advantage of tizol gel is also that it mixes with medicinal substances insoluble in water or oil and gives storage gels that are stable during storage [3].

Для изготовления заявляемых составов готовых лекарственных форм предложена методика, позволяющая получить из исходных веществ фармацевтическую субстанцию, модифицировать ее наночастицами, приготовить мазевую основу и ввести в нее действующие вещества за оптимальное время. Химическая структура приготовляемой фармацевтической субстанции: серебряной соли 4-Амино-N-(4,6-диметил-2-пиримидинил) бензосульфонамида (сульфадимидина) может быть представлена следующим образом:For the manufacture of the claimed formulations of finished dosage forms, a technique is proposed that allows one to obtain a pharmaceutical substance from the starting materials, modify it with nanoparticles, prepare an ointment base and introduce the active substances into it in an optimal time. The chemical structure of the prepared pharmaceutical substance: the silver salt of 4-amino-N- (4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl) benzosulfonamide (sulfadimidine) can be represented as follows:

Для приготовления готовых лекарственных форм фармацевтической субстанции предложен следующий способ получения.For the preparation of finished dosage forms of a pharmaceutical substance, the following production method is proposed.

Серебрянная соль сульфадимидина, описанная в изобретении, отвечает необходимым требованиям, предъявляемым к фармацевтическим субстанциям: она обладает оптимальным сочетанием антибактериального и бактерицидного действия, с точки зрения физико-химических свойств способна к легкой кристаллизации из раствора, с точки зрения агрегатного состояния и химической структуры стабильна, негигроскопична, в связи с чем, имеет неоспоримое преимущество в качестве фармацевтических субстанций.The silver salt of sulfadimidine described in the invention meets the necessary requirements for pharmaceutical substances: it has the optimal combination of antibacterial and bactericidal action, from the point of view of physicochemical properties it is capable of easy crystallization from solution, from the point of view of the state of aggregation and chemical structure is stable, non-hygroscopic, and therefore, has an undeniable advantage in the quality of pharmaceutical substances.

Вследствие этого, предлагаемая фармацевтическая субстанция имеет все необходимые свойства для дальнейшего использования при производстве готовых лекарственных форм на его основе.As a result, the proposed pharmaceutical substance has all the necessary properties for further use in the manufacture of finished dosage forms based on it.

Согласно изобретению серебряная соль сульфадимидина представлена в следующих таутомерных формах (1, 2) [1]:According to the invention, the silver salt of sulfadimidine is presented in the following tautomeric forms (1, 2) [1]:

1. Синтез серебряной соли сульфадимидина (для всех заявляемых составов).1. The synthesis of the silver salt of sulfadimidine (for all of the claimed compounds).

К навеске фармацевтической субстанции сульфадимидина массой 1,0 г добавляли 36 мл 0,1 н раствор гидроксида натрия и нагревали на водяной бане до полного растворения. Затем к охлажденному раствору при интенсивном перемешивании с помощью механической мешалки приливали 36 мл 0,1 н. раствора серебра нитрата. Затем без доступа света реакционную смесь обрабатывали ультразвуком до получения объемного гомогенного осадка. Использование ультразвука на данном этапе позволяет получить мелкодисперсные частицы. Осадок, полученный после фильтрации с помощью вакуумного насоса или после центрифугирования, многократно промывали дистиллированной водой и диэтиловым эфиром и высушивали в сушильном шкафу при температуре 80°С. Полученная серебряная соль сульфадимидина представляла собой тонкодисперсный порошок белого цвета.To a weighed portion of the pharmaceutical substance sulfadimidine weighing 1.0 g, 36 ml of a 0.1 N sodium hydroxide solution was added and heated in a water bath until completely dissolved. Then, 36 ml of 0.1 N was poured into the cooled solution with vigorous stirring using a mechanical stirrer. silver nitrate solution. Then, without access to light, the reaction mixture was sonicated to obtain a volumetric homogeneous precipitate. The use of ultrasound at this stage allows you to get fine particles. The precipitate obtained after filtration using a vacuum pump or after centrifugation was repeatedly washed with distilled water and diethyl ether and dried in an oven at a temperature of 80 ° C. The resulting silver salt of sulfadimidine was a fine white powder.

2. Синтез наночастиц серебра.2. Synthesis of silver nanoparticles.

Для получения нанопорошка Ag был использован газофазный метод. Затравка из серебра весом около 1 г разогревается с помощью индукционной левитационной плавки до жидкого состояния. Капля жидкого металла, постоянно подпитываемая серебряной проволокой, удерживается электромагнитным полем внутри витков индукционной катушки. Сильно перегретая и испаряющаяся капля жидкого металла обдувается потоком инертного газа аргона. Давление в системе составляет 9,3-20 кПа. Пары металла уносятся потоком аргона в более холодную часть реактора, в которой происходит их конденсация и образование наночастиц Ag. Средний размер наночастиц контролируется температурой капли, давлением аргона в системе и скоростью его протекания вблизи расплавленной капли.To obtain Ag nanopowder, the gas-phase method was used. A seed of silver weighing about 1 g is heated by induction levitation melting to a liquid state. A drop of liquid metal, constantly fueled by a silver wire, is held by an electromagnetic field inside the turns of an induction coil. A strongly overheated and vaporizing drop of liquid metal is blown by a stream of inert argon gas. The pressure in the system is 9.3-20 kPa. Metal vapors are carried away by an argon flow into the colder part of the reactor, in which they condense and form Ag nanoparticles. The average nanoparticle size is controlled by the temperature of the droplet, the pressure of argon in the system, and its flow rate near the molten droplet.

После осуществления конъюгации вещества с наночастицами осуществляли отмывку, дважды водой и один раз этанолом. Наночастицы отделяли от раствора при помощи центрифугирования па скорости 8000 об/мин несколько раз. Между центрифугированием осадок редиспергировали при помощи ультразвуковой обработки. После отмывки порошок наночастиц высушивали в керамическом тигле при температуре 60°С [2|.After conjugation of the substance with nanoparticles, washing was carried out twice with water and once with ethanol. Nanoparticles were separated from the solution by centrifugation at a speed of 8000 rpm several times. Between centrifugation, the precipitate was redispersed by ultrasonic treatment. After washing, the nanoparticle powder was dried in a ceramic crucible at a temperature of 60 ° C [2 |.

3. Синтез серебряной соли сульфадимидина, модифицированной наночастицами серебра (2, 3 и 4 составы)3. Synthesis of the silver salt of sulfadimidine modified with silver nanoparticles (2, 3 and 4 compositions)

Точную навеску серебряной соли сульфадимидина помещали в пенициллиновый флакон и растворяли в 1 мл концентрированного раствора аммиака (13 М). После растворения серебряной соли во флакон добавляли необходимое количество наночастиц серебра, приливали 1 мл воды дистиллированной. Полученную смесь диспергировали при помощи ультразвуковой обработки в течение 30 с. рН смеси доводили до 4-5 с помощью 6 М раствора соляной кислоты, затем повторно диспергировали при помощи ультразвуковой обработки в течение 30 с. Осадок отделяли центрифугированием (8000 об/мин, 5 мин). Полученный осадок в дальнейшем смешивали с мазевой основой.An exact weighed portion of the silver salt of sulfadimidine was placed in a penicillin vial and dissolved in 1 ml of concentrated ammonia solution (13 M). After the silver salt was dissolved, the required amount of silver nanoparticles was added to the vial, 1 ml of distilled water was added. The resulting mixture was dispersed by ultrasonic treatment for 30 s. The pH of the mixture was adjusted to 4-5 with a 6 M hydrochloric acid solution, and then redispersed by ultrasonic treatment for 30 s. The precipitate was separated by centrifugation (8000 rpm, 5 min). The resulting precipitate was further mixed with an ointment base.

4. Приготовление эмульсионной мазевой основы (для составов с 1-4):4. Preparation of emulsion ointment base (for compositions 1-4):

4.1. Приготовление масляной фазы:4.1. Cooking the oil phase:

Additional resources:
Wall Putty HPMC| Gypsum Plaster HPMC CAS9004-65-3
What are redispersible polymer powders? - Cellulose Ether
Unlocking the Secrets of Local Anesthetic Drugs(Caine) Sales

The company is the world’s best dimethyl urea hardeners supplier. We are your one-stop shop for all needs. Our staff are highly-specialized and will help you find the product you need.

Цетостеариловый спирт, вазелиновое масло и моноглицериды дистиллированные насыщенные (твердые), твин 80 переносили в химический стакан и нагревали на лабораторной электрической плитке до 90°С в течении 30 минут при постоянном перемешивании. Затем охлаждали до 60°С и поддерживали достигнутую температуру в диапазоне 60-65°С.Saturated distilled (solid) cetostearyl alcohol, liquid paraffin and monoglycerides, tween 80 was transferred to a beaker and heated on a laboratory electric stove to 90 ° C for 30 minutes with constant stirring. Then it was cooled to 60 ° C and the achieved temperature was maintained in the range of 60-65 ° C.

4.2. Приготовление водной фазы:4.2. Preparation of the aqueous phase:

Необходимое количество воды очищенной нагревали до 90°С в течении 30 минут, затем охлаждали до 60°С и поддерживали достигнутую температуру в диапазоне 60-65°С.The required amount of purified water was heated to 90 ° C for 30 minutes, then cooled to 60 ° C and the achieved temperature was maintained in the range of 60-65 ° C.

4.3. Получение мазевой основы:4.3. Obtaining ointment base:

При температуре 60°С и постоянном перемешивании переносили масляную фазу к водной фазе и гомогенизировали с помощью роторного гомогенизатора (скоростной режим II) в течении 5-10 минут. Мазевая основа имела кремообразную консистенцию и белый цвет.At a temperature of 60 ° C and constant stirring, the oil phase was transferred to the aqueous phase and homogenized using a rotary homogenizer (high-speed mode II) for 5-10 minutes. The ointment base had a creamy consistency and white color.

5. Приготовление мазей:5. Preparation of ointments:

5.1. Приготовление 1-4 составов:5.1. Preparation of 1-4 formulations:

Для приготовления мази необходимое количество действующего вещества - серебряной соли сульфадимидина (состав 1) и серебряной соли сульфадимидина, модифицированной наночастицами серебра (2, 3 и 4 составы) - растворяли в соответствующем количестве пропилентликоля и обрабатывали ультразвуком в течение 30 с. Применение ультразвука позволяет сократить время приготовления, т.к. позволяет исключить стадию предварительного нагрева пропиленгликоля на водяной бане до 40°С (в ходе обработки ультразвуком температура повышается автоматически), и обеспечивает лучшее растворение частиц действующего вещества в пропиленгликоле. После этого полученный раствор действующего вещества смешивали с эмульсионной мазевой основой и гомогенизировали в течение 5 минут (скоростной режим II). После этого полученный крем охлаждали до 30°С при перемешивании и переносили в темный пластиковый контейнер, защищающий от прямых солнечных лучей.To prepare the ointment, the required amount of the active substance - the silver salt of sulfadimidine (composition 1) and the silver salt of sulfadimidine modified with silver nanoparticles (2, 3, and 4 compositions) - were dissolved in an appropriate amount of propylene glycol and sonicated for 30 s. The use of ultrasound reduces the cooking time, because it allows to exclude the stage of preheating of propylene glycol in a water bath up to 40 ° C (during ultrasonic treatment the temperature rises automatically), and provides better dissolution of the particles of the active substance in propylene glycol. After that, the resulting solution of the active substance was mixed with an emulsion ointment base and homogenized for 5 minutes (high-speed mode II). After that, the resulting cream was cooled to 30 ° C with stirring and transferred to a dark plastic container that protects from direct sunlight.

5.2. Приготовление 5 состава:5.2. Cooking 5 composition:

Часть геля тизоль [3], предварительно отвешенного на аналитических весах, переносили в фарфоровую ступку, соответствующую размером необходимому объему работ, и затирали им поры ступки с помощью фарфорового пестика. После этого в ступку переносили необходимое количество серебряной соли сульфадимидина и оставшийся объем тизоля (добавляли по частям при постоянном перемешивании). Полученную мазь тщательно перемешивали в течение 5 мин.A portion of the tizol gel [3], previously weighed on an analytical balance, was transferred to a porcelain mortar corresponding to the size of the required amount of work, and the pore of the mortar was rubbed with the porcelain pestle. After that, the required amount of the silver salt of sulfadimidine and the remaining volume of the tolis were transferred to the mortar (added in parts with constant stirring). The resulting ointment was thoroughly mixed for 5 minutes.

6. Упаковка6. Packing

Приготовленные составы помещали в темные пластиковые контейнеры, защищающие от воздействия прямых солнечных лучей.The prepared formulations were placed in dark plastic containers that protected from direct sunlight.

Авторами исследована антимикробная активность заявленных составов методом диффузии в агар.The authors investigated the antimicrobial activity of the claimed compounds by diffusion in agar.

Для исследования были выбраны следующие культуры Staphylococcus aureus, Hscherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. Определение антимикробной активности против данных микроорганизмов обосновано тем, что именно они чаще всего определяются в раневом содержимом. Так в работе Бондарева Р.В. и др. было обнаружено, что в раневом содержимом, полученным из осложненных нагноением послеоперационных ран после холецистэктомии, среди грамположителыюй флоры чаще всего определяли Staph, aureus (57,7% пациентов), среди грамотрицательных бактерий преобладали E. coli (69,2% больных), Pseudomonasaemgenosa (у более 15% пациентов) |3].The following cultures of Staphylococcus aureus, Hscherichia coli and Pseudomonas aeruginosa were selected for the study. The determination of antimicrobial activity against these microorganisms is justified by the fact that they are most often determined in wound contents. So in the work of Bondarev R.V. et al. it was found that in the wound content obtained from complicated by suppuration of postoperative wounds after cholecystectomy, among gram-positive flora, Staph, aureus (57.7% of patients) were most often determined, among the gram-negative bacteria E. coli (69.2% of patients ), Pseudomonasaemgenosa (in more than 15% of patients) | 3].

Для постановки опытов были использованы стерильные чашки Петри диаметром 100 мм, которые были установлены на строго горизонтальную поверхность и заполнены плотной питательной средой в количестве 30 мл для создания оптимальной толщины слоя (4±0,5 мм) Для улучшения диффузии препаратов в питательную среду перед посевом чашки с агаром были подсушены в термостате. Для приготовления инокулята использовался метод прямого суспендирования в стерильном изотоническом растворе колоний чистой, 18-24-часовой культуры микроорганизмов. Использовались штаммы Staphylococcusaureus (АТСС 29213); Escherichiacoli(ATCC 25922); Pseudomonasaeruginosa (АТСС 27853). Бактериальная суспензия доводилась до плотности 0,5 по стандарту мутности МакФарланда, что приблизительно соответствовало нагрузке 1-2×108 КОЕ/мл. Бактериальную суспензию инокулировали на агар в течении 15 минут после приготовления. Для получения сплошного газона равномерно наносили инокулят штриховыми движениями на всю поверхность агара в трех направлениях, поворачивая чашку Петри на 60 градусов. В течение 15 минут после инокуляции микробной взвеси на поверхность агара с помощью стерильной петли наносили исследуемые образцы мазей в центр чашки Петри. После чашки Петри в течении 15 минут помещались в термостат вверх дном. Инкубирование проводили при температуре 35±1°С, в обычной атмосфере в течение 24 часов (таблица 2).For the experiments, sterile Petri dishes with a diameter of 100 mm were used, which were mounted on a strictly horizontal surface and filled with a dense nutrient medium in an amount of 30 ml to create the optimal layer thickness (4 ± 0.5 mm) to improve the diffusion of the preparations into the nutrient medium before sowing agar plates were dried in a thermostat. The inoculum was prepared using the direct suspension method in a sterile isotonic solution of colonies of a clean, 18-24-hour culture of microorganisms. Used strains of Staphylococcusaureus (ATCC 29213); Escherichiacoli (ATCC 25922); Pseudomonasaeruginosa (ATCC 27853). The bacterial suspension was brought to a density of 0.5 according to the MacFarland turbidity standard, which approximately corresponded to a load of 1-2 × 10 8 CFU / ml. The bacterial suspension was inoculated on agar within 15 minutes after preparation. To obtain a continuous lawn, the inoculum was uniformly applied by stroke movements on the entire surface of the agar in three directions, turning the Petri dish 60 degrees. Within 15 minutes after inoculation of the microbial suspension, the studied ointment samples were applied to the center of the Petri dish using a sterile loop. After a Petri dish, they were placed upside down in a thermostat for 15 minutes. Incubation was carried out at a temperature of 35 ± 1 ° C, in a normal atmosphere for 24 hours (table 2).

Как следует из таблицы 1, заявленные составы активны в отношении основных возбудителей раневых инфекций. Токсикологические исследования заявленных мазей.As follows from table 1, the claimed compounds are active against the main causative agents of wound infections. Toxicological studies of the claimed ointments.

Исследования заявляемых лекарственных средств выполнены на кафедре фармакологии и клинической фармакологии ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Минздрава России (г. Екатеринбург) согласно «Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под редакцией А.H. Миронова (ч. 1. М.: Гриф и К, 2012 г., 944 с.), с соблюдением требований Европейской конвенции по защите лабораторных животных.Studies of the claimed drugs were performed at the Department of Pharmacology and Clinical Pharmacology, Federal State Budgetary Educational Establishment of Higher Education “Ural State Medical University” of the Ministry of Health of Russia (Yekaterinburg) according to the “Guidelines for conducting preclinical studies of drugs” edited by A.H. Mironov (Part 1. M: Grif and K, 2012, 944 p.), In compliance with the requirements of the European Convention for the Protection of Laboratory Animals.

Исследования проводили на лабораторных животных обоего пола: белых беспородных мышах массой 20-25 г и белых крысах популяции линии Wistar массой 230-320 г. Экспериментальные животные содержались в виварии при температуре 18-20°С в условиях естественного светового цикла на стандартной диете при свободном доступе к пище и воде.The studies were performed on laboratory animals of both sexes: white mongrel mice weighing 20-25 g and white rats of the Wistar strain population weighing 230-320 g. The experimental animals were kept in a vivarium at a temperature of 18-20 ° C in a natural light cycle on a standard diet with free access to food and water.

Для изучения острой токсичности было сформировано 10 групп экспериментальных животных по 10 особей (5 самок и 5 самцов) в каждой группе: 5 групп мышей и 5 групп крыс. Исследуемые составы вводили в желудок через зонд и внутрибрюшинно однократно в виде 10- и 50%-иой водной суспензии в объеме 0,5 мл (мыши) и 5 мл (крысы). После введения исследуемых веществ ежечасно наблюдали за поведением животных в течение первых суток, а в последующие 13 дней - ежедневно. В процессе эксперимента регистрировались в зависимости от дозы общая двигательная активность животных, нервно-мышечная возбудимость, рефлексы (болевой, роговичный), вегетативные реакции (саливация, диурез, дефекация).To study acute toxicity, 10 groups of experimental animals were formed, 10 animals in each (5 females and 5 males) in each group: 5 groups of mice and 5 groups of rats. The studied compounds were introduced into the stomach through a tube and intraperitoneally once in the form of a 10- and 50% aqueous suspension in a volume of 0.5 ml (mouse) and 5 ml (rat). After the administration of the test substances, the animals were monitored hourly for the first day, and daily for the next 13 days. During the experiment, the total motor activity of animals, neuromuscular excitability, reflexes (pain, corneal), autonomic reactions (salivation, diuresis, defecation) were recorded depending on the dose.

Установлено, что при внутрижелудочном и внутрибрюшинном применении заявляемых мазей экспериментальные животные оставались живыми, и признаков интоксикации не было выявлено в течение всего срока наблюдения. Таким образом, исследуемое вещество (согласно ГОСТ 12.1.007-76) относится к малотоксичным соединениям (IV класс опасности). Исследования ранозаживляющей и регенерирующей активности заявляемого средства.It was found that with intragastric and intraperitoneal use of the claimed ointments, the experimental animals remained alive, and no signs of intoxication were detected during the entire observation period. Thus, the test substance (according to GOST 12.1.007-76) refers to low-toxic compounds (hazard class IV). Studies of wound healing and regenerating activity of the claimed drug.

Исследование проводили на модели термической травмы кожи боковой поверхности крыс обоего пола популяции линии Wistar массой 180-280 г. Крысы были разделены на 8 групп группы по 10 особей в каждой. Крысам 2-8 групп под эфирным рауш-наркозом наносили термический ожог- с помощью нагретой до 98-100°С металлической пластинки (6×2 см) при 45-секундном контакте с предварительно обработанной от шерсти боковой поверхностью кожи. Крысам 1 группы ожог не наносили (данная группа была интактной). 2-я группа крыс лечения не получала (контрольная группа). Ожоговую поверхность крыс 3-ей группы обрабатывали препаратом сравнения («Дермазин крем 1%», Сандоз, Швейцария). В указанном препарате действующим веществом является серебряная соль другого сульфаниламидного препарата - сульфадиазина. Данный препарат был выбран для сравнения, т.к. давно зарекомендовал себя на фармацевтическом рынке РФ и за рубежом как отличный препарат для лечения и ускорения заживления различных ран, чаще всего - ожоговых. Ожоги крыс 3-8 групп обрабатывали разработанными составами мазей в соответствии с таблицей 3.The study was carried out on a model of thermal injury to the skin of the lateral surface of rats of both sexes of the Wistar population of a mass of 180-280 g. Rats were divided into 8 groups of groups of 10 animals each. Rats 2-8 groups under ether anesthesia Rausch-applied thermal burn - via heated to 98-100 ° C metal plate (6 × 2 cm) at 45-second contact with the pretreated wool from the skin surface side. Group 1 rats were not burned (this group was intact). The 2nd group of rats did not receive treatment (control group). The burn surface of rats of the 3rd group was treated with a reference preparation (Dermazin Cream 1%, Sandoz, Switzerland). In this preparation, the active substance is the silver salt of another sulfanilamide preparation - sulfadiazine. This drug was chosen for comparison, as It has long established itself in the pharmaceutical market of the Russian Federation and abroad as an excellent drug for the treatment and acceleration of healing of various wounds, most often burns. The burns of rats of groups 3-8 were treated with the developed formulations of ointments in accordance with table 3.

Результаты оценки ранозаживляющего действия по характеру клинического течения (появления струпа и время его отторжения) также представлены в таблице 3.The results of the evaluation of the wound healing action by the nature of the clinical course (the appearance of the scab and the time of its rejection) are also presented in table 3.

В дальнейших исследованиях была исследована поведенческая активность лабораторных животных 1-8 групп по методике «открытое поле».In further studies, the behavioral activity of laboratory animals of groups 1–8 was investigated using the “open field” technique.

Открытое поле - это площадка площадью 3600 см2, в виде квадрата, и поделенная на меньшие квадраты размером 10×10 см. Площадка по периметру ограничена бортами высотой 30 см. Особь помещалась в центр тюля под непроницаемым колпаком выдерживалась под ним 15 сек для улучшения адаптации крысы в поле. После этого колпак снимали и в течение 3 мин фиксировали следующие показатели поведенческой активности:An open field is a square with an area of 3600 cm 2 , divided into smaller squares measuring 10 × 10 cm. The area around the perimeter is bounded by 30 cm high sides. The individual was placed in the center of the tulle under an impenetrable cap for 15 seconds under it to improve adaptation rats in the field. After that, the cap was removed and the following indicators of behavioral activity were recorded within 3 minutes:

- секунды - время от снятия колпака до выхода животного из центра площадки;- seconds - the time from removing the cap to the exit of the animal from the center of the site;

- горизонтальная двигательная активность (ГДА) - число пересеченных квадратов площдки,- horizontal locomotor activity (GDA) - the number of crossed squares of the square,

- вертикальная двигательная активность (ВДА) - число вертикальных стоек с опорой на бортик и без него;- vertical motor activity (VDA) - the number of vertical racks with support on the side and without it;

- норковый рефлекс - количество заглядываний в норки;- mink reflex - the number of peeps in minks;

- груминг - число актов умывания.- grooming - the number of acts of washing.

Поведенческую активность крыс изучали до нанесения ожога (исходные данные) и на 1, 14 и 28-е сутки после нанесения ожога. Особи тестировались 5-ти кратно с перерывами в 30 минут. Средние значения показателей, полученные в результате исследования поведенческой активности, представлены в таблице 4.The behavioral activity of rats was studied before applying the burn (initial data) and on the 1st, 14th and 28th day after applying the burn. Individuals were tested 5 times with breaks of 30 minutes. The average values of the indicators obtained as a result of a study of behavioral activity are presented in table 4.

Как видно из таблицы 4, что горизонтальная двигательная активность и вертикальная двигательная активность на была снижена у животных группы 6 и группы 7, что может свидетельствовать о комфортном состоянии животных, полностью излечившихся от ожога. Изменения аналогичных показателей у животных других групп, проходивших лечение приближаются к показателям группы, однако порога статистической значимости не переходили. Наилучшей биологической активностью обладал разработанный препарат 0,1% мази с соотношением серебряной соли сульфадимидина и наночастиц серебра 1:9). Угнетения поведенческих реакций крыс в ходе эксперимента не наблюдалось. Примечание: р<0,05 разница достоверна по отношению с контрольной группой.As can be seen from table 4, that horizontal motor activity and vertical motor activity were not reduced in animals of group 6 and group 7, which may indicate a comfortable state of animals that were completely cured of the burn. Changes in similar indicators in animals of other groups treated were close to group indicators, however, the threshold of statistical significance did not pass. The developed drug 0.1% ointment with a ratio of silver salt of sulfadimidine and silver nanoparticles of 1: 9) had the best biological activity. Inhibition of the behavioral reactions of rats during the experiment was not observed. Note: p <0.05, the difference is significant in relation to the control group.

Изобретение планируется использовать в фармацевтической промышленности при производстве готовых лекарственных препаратов и при изготовлении индивидуальных лекарственных форм в аптечных организациях. Предлагаемые составы мазей будут особенно востребованы для лечения и ускорения заживления асептических, бактериально загрязненных и инфицированных ран различной этиологии (ожоговых, гнойных ран, трофических язв, пролежней, синдрома диабетической стопы и т.д.), а также для профилактики инфекций при аутодермопластике. Заявляемые составы мазей могут применяться медицинскими специалистами при оказании специализированной помощи в условиях стационара, бригадами скорой медицинской помощи на выезде, специалистами медицины катастроф в условиях экстремальных ситуаций, а также пациентами при амбулаторном лечении.The invention is planned to be used in the pharmaceutical industry in the manufacture of finished drugs and in the manufacture of individual dosage forms in pharmacy organizations. The proposed compositions of ointments will be especially in demand for the treatment and acceleration of healing of aseptic, bacterially contaminated and infected wounds of various etiologies (burns, purulent wounds, trophic ulcers, pressure sores, diabetic foot syndrome, etc.), as well as for the prevention of infections with autodermoplasty. The claimed composition of ointments can be used by medical specialists in the provision of specialized care in a hospital, emergency medical teams on the move, disaster medicine specialists in emergency situations, as well as patients with outpatient treatment.

Список литературы:List of references:

1. Скосырева Н.С., Мельникова О.А., Петров Л.Ю. Структура серебряных солей сульфаниламидных препаратов // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2016. №4. С. 26-31.1. Skosyreva N.S., Melnikova O.A., Petrov L.Yu. The structure of silver salts of sulfa drugs // Bulletin of Voronezh State University. Series: Chemistry. Biology. Pharmacy. 2016. No4. S. 26-31.

2. Станишевская И.Е., Стойнова Л.М., Марахова А.И., Станишевский Я.М. Наночастицы серебра: получение и применение в медицинских целях // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2016. - №1 (14) - С. 66-69.2. Stanishevskaya I.E., Stoynova L.M., Marakhova A.I., Stanishevsky Y.M. Silver nanoparticles: preparation and use for medical purposes // Development and registration of medicines. - 2016. - No. 1 (14) - S. 66-69.

3. http://tisolium.ru/3.http: //tisolium.ru/

For more China Methylurea factory and Manufacturersinformation, please contact us. We will provide professional answers.